Modelos Base Biomoleculares para el Descubrimiento en Ciencias Biológicas

Los modelos base de proteínas están haciendo por las proteínas lo que GPT-4 hizo por el lenguaje, aprendiendo las reglas de plegado, función y evolución en una sola red neuronal reutilizable.

Los modelos base de proteínas (transformers de miles de millones de parámetros como AlphaFold 3, ESM-3, Proteína y Pallatom) colapsan pipelines separados para la predicción de pliegues, el escaneo mutacional, el acoplamiento y el diseño de novo en un solo motor listo para usar. Impulsados por la escala (cantidad masiva de datos/parámetros), la multimodalidad (integraciones conjuntas de secuencia, estructura y ligando) y la controlabilidad (ajustes finos rápidos o de prompts), tienen el potencial de convertir semanas de trabajo de laboratorio o codificación en minutos de inferencia, convirtiendo la I+D de proteínas en un workflow basado en software.

Los modelos base de última generación (AlphaFold 3, ESM-3, Proteína, Pallatom) unifican la predicción de pliegues, la puntuación de variantes, el acoplamiento molecular y el diseño de proteínas a pedido en un pipeline de IA.

Pronto, estos modelos pasarán del plegado a la fabricación a escala completa, lo que permite diseñar complejos de múltiples cadenas, rutas metabólicas e incluso biomateriales adaptativos on demand. Podemos esperar que este futuro se vea impulsado por tres corrientes: el escalado continuo hacia conjuntos de entrenamiento de billones de tokens que capturan pliegues raros; una fusión cruzada más profunda que una mapas de crio-EM, lecturas de una sola célula y cinética de reacción; y adaptadores (capas de acción) plug-and-play que traduzcan las coordenadas de un modelo directamente a construcciones de ADN o a recetas de expresión libres de células. Hacer realidad esta visión requerirá conjuntos de datos estructurales y funcionales compartidos y de alta calidad, conjuntos de benchmarking abiertos para obtener precisión y seguridad generativas, y métodos de computación eficientes para que los laboratorios y las startups, no solo los hiperescaladores, puedan iterar a velocidad de modelo base.

Los modelos base genómicos como Evo 2, Nucleotide Transformer, Enformer y Geneformer están progresando de documentos a productos de etapa temprana. 

Estos modelos ya están superando los puntos de referencia para la predicción de efectos de variantes y la anotación de células individuales, pero hoy en día todavía cubren solo una porción de la biología genómica. Su receta para el progreso hasta ahora es simple pero poderosa: escala masiva (miles de millones de tokens de ADN + parámetros de transformador), transferencia autosupervisionada (preentrenamiento de datos ómicos, luego ajuste fino ligero) y, para algunos modelos, multimodalidad (fusión de secuencia, cromatina y lecturas de células individuales en un solo modelo). A medida que los conjuntos de datos abiertos crezcan y el entrenamiento con eficiencia de GPU mejore, podemos esperar que estos “modelos base genómicos” se conviertan en una capa estándar en todas las pilas tecnológicas de las ciencias biológicas.

Los modelos base genómicos (Evo 2, Nucleotide Transformer, Enformer v2, scGPT) convierten miles de millones de tokens de ADN en predicción de efectos de variantes en tiempo real, anotación de una sola célula y diseño listo para CRISPR, lo que allana el camino para copilotos de IA a escala genómica y el descubrimiento terapéutico de última generación.

Luego viene la era de los copilotos de IA a escala de genoma: Estudios como Geneformer y Evo 2 muestran evidencia de que los modelos transformer no solo pueden predecir, sino también diseñar ediciones CRISPR útiles, promotores de novo y circuitos regulatorios completamente en silicio. Arquitecturas emergentes como HyenaDNA, GenSLM y Longformer-DNA pueden extender las ventanas de contexto más allá de 1 Mbp, lo que permite capturar bucles de cromatina 3D y regular genes de largo alcance. Con el tiempo, los datos ómicos múltiples podrán incorporar metilación, ATAC-seq y RNA espacial en representaciones de secuencia para obtener una información biológica más rica. Estos avances impulsarán el triaje de variantes clínicas en tiempo real, el descubrimiento de potenciadores de alto rendimiento y nuevos enfoques de diseño terapéutico, como la terapia celular programable, en un solo día, todo desde una sola API de “modelo base genómico”. Ese futuro exige conjuntos de datos de genoma abiertos y seguros para la privacidad, benchmarks sin entrenamiento previo, e infraestructura y software de computación de última generación que permitan que el preentrenamiento de billones de tokens sea asequible fuera de los laboratorios de hiperescala.

Los modelos base químicos han pasado de ser demostraciones de investigación a ser herramientas del mundo real para el descubrimiento de fármacos.

Modelos como MoLFormer-XL, Uni-Mol 2, MolMIM y GenMol analizan cientos de millones de cadenas de pequeñas moléculas (SMILES), estructuras 3D y datos de química cuántica para sugerir nuevos candidatos a medicamentos, predecir propiedades bioquímicas clave en segundos y esbozar posibles rutas de síntesis. Tres fuerzas impulsan este progreso: transformers y modelos diffusion sensibles a 3D que entienden la forma molecular; preentrenamiento de múltiples tareas que le permite a un modelo manejar la predicción de propiedades, la puntuación de enlaces y la planificación de la síntesis; y aprendizaje aumentado por simulación que integra la física a partir de simulaciones cuánticas y de dinámica molecular.

Los modelos base para pequeñas moléculas como MoLFormer-XL, Uni-Mol 2, MolMIM y GenMol usan cadenas SMILES, estructuras 3D y datos de química cuántica para generar candidatos a fármacos, predecir las propiedades de ADMET y planificar rutas de síntesis a través de transformers 3D, multitarea y aumentados por simulación.

Grandes transformers de gráficos entrenados en reacciones químicas, simulaciones moleculares y estructuras 3D pueden proponer síntesis, alertar sobre toxicidad y recomendar catalizadores verdes desde una integración compartida. Su desarrollo posterior se basa en tres fuerzas: escalas de datos/parámetros cada vez más grandes, preentrenamiento multimodal que fusione espectros y estructuras cristalinas con condiciones de reacción, y adaptadores conectables que redirijan al modelo a andamiajes de nicho en minutos. Para una amplia implementación aún se necesitan conjuntos de reacciones y propiedades abiertos y de alta calidad, benchmarks rigurosos y un rendimiento de GPU más eficiente para ejecutar mil millones de tokens; una vez implementados, los modelos base de química reducirán el tiempo de optimización de leads, reducirán los desperdicios de laboratorio y convertirán la síntesis predictiva en rutina de los workflows de la química médica.